Biostrukturelle Interaktionen Prof. Dr. Ute Hellmich Forschungsschwerpunkte • Die Rolle humaner Ionenkanäle bei neurodegenerativen Krankheiten und Virusinfektionen • Strukturelle Dynamik und Inhibition von Enzymen und Virulenzfaktoren aus Humanpathogenen • Molekulare Kommunikationsnetzwerke in bakteriellen Antibiotikatransportern Ohne koordinierte molekulare Bewegungen wäre kein Leben möglich. Um ihre Funktion zu erfüllen, müssen Enzyme, Rezeptoren oder Transporter manchmal subtile, manchmal dramatische strukturelle Veränderungen durchlaufen. Diese werden u.a. durch die Wechselwirkungen mit anderen Biomolekülen induziert, durch Inhibitoren und Mutationen moduliert und sind weit über Domänengrenzen hinaus gekoppelt. Dadurch beeinflussen sie Lokalisation und Funktion von Proteinen. Wir nutzen einen integrativen strukturbiologischen Ansatz in Kombination mit biochemischen und zellbiologischen Methoden, um die strukturelle Dynamik und Funktion interessanter menschlicher und mikrobieller Biomakromoleküle in (patho-)physiologischen Prozessen mit atomarer Auflösung zu untersuchen. 84 — FORSCHUNG Ionenkanäle spielen eine zentrale Rolle bei fast allen (patho-)physiologischen Prozessen, einschließlich der Thermo- und Osmosensibilität, der Nozizeption und Infektionskrankheiten [1]. Ein molekulares Verständnis der Polymodalität der Kanalregulierung ist daher von entscheidender Bedeutung für ein grundlegendes Verständnis der Sinneswahrnehmung und der zellulären Reaktion auf verschiedenste Reize. Wir konnten zeigen, dass Mitglieder der TRP Ionenkanalfamilie eine wichtige Rolle bei viralen Erkrankungen spielen und wie diese Kanäle durch Lipide reguliert werden. Zudem haben wir kürzWechselwirkungen zwischen Protein und Membran: Ionenkanäle im Fokus lich das erste vollständige Strukturmodell eines TRP-Kanals, TRP Vanilloid 4, erstellt, welches die Dimensionen der strukturierten und der intrinsisch unstrukturierten Bereiche (intrinsically disordered regions, IDRs), sowie deren Membraninteraktionen berücksichtigt [2]. Um seine Funktion zu erfüllen, muss ein Biomakromolekül eine definierte Struktur besitzen, dies ist ein zentrales Prinzip der Molekularbiologie. Allerdings ist ~50% des humanen Proteoms ungeordnet, d.h. es besitzt keine definierten Sekundär– und Tertiärstrukturen. Mutationen in den ungefalteten Kanalbereichen führen zu schweren Entwicklungsstörungen, inklusive Verformungen des Skelettaparats oder Neurodegeneration [3]. Wir haben erste Hinweise darauf, dass auch hierbei die Wechselwirkung mit Membranen gestört wird, dieser Fragestellung gehen wir aktuell nach [4]. [1] Schwickert KK, … Hellmich* UA, Hildt* E (2024): Zika virus replication is impaired by a selective agonist of the TRPML2 ion channel. Antivir. Res. , DOI. 10.1016/j.antiviral.2024.105940. [2] Goretzki B … Hellmich UA (2023): Crosstalk between regulatory elements in disordered TRPV4 N-terminus modulates lipid-dependent channel activity. Nature Commun. DOI. 10.1038/s41467-023-39808-4. [3] McCray, B.A., Diehl, E., … Hellmich, U.A., Lloyd, T.E., Sumner, C.J. (2021) Neuropathy-causing TRPV4 mutations disrupt TRPV4-RhoA interactions and impair neurite extension. Nature Commun. DOI: 10.1038/s41467-021-21699-y. [4] Berth SH, … Hellmich, UA, Lee SY., Sumner CJ, McCray B (2025) Combined clinical, structural, and cellular studies discriminate pathogenic and benign TRPV4 variants. Brain DOI: 10.1093/brain/awae243 Abb. 1. Vollständiges Strukturmodell eines TRP Ionenkanals basierend auf einer Vielzahl von Methoden, der die gefalteten, membranständigen Kernbereiche (‚core‘) und die intrinsically disordered regions (‚IDR‘) berücksichtigt [2].
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