FORSCHUNG — 85 Abb. 2. Verbreitung trypanosomaler Tropenkrankheiten (A). Fluoreszenzmikroskopie an Trypanosoma brucei (B), essenzielle parasitäre Oxidoreduktase in Komplex mit einem kovalenten Dimerisierer (C). Mehr als 2 Mrd. Menschen sind von vernachlässigten Tropenkrankheiten (WHO: Neglected Tropical Diseaes, NTDs) bedroht. Die Mehrzahl der NTDs wird durch Parasiten ausgelöst, darunter Trypanosomatide, einzellige Erreger der Afrikanischen Schlafkrankheit, des Chagas-Fiebers oder der Leishmaniose. Die strukturelle Analyse essentieller Enzyme und Virulenzfaktoren dieser Krankheitserreger erlaubt molekulare Einblicke in die Wirt-Pathogen Beziehung, die parasitäre Redox-Biochemie und die Entwicklung von Inhibitoren [5, 6]. Wir zeigten, wie ein kovalenter Inhibitor zur chemisch-induzierten Dimerisierung einer essenziellen trypanosomalen Oxidoreduktase beiträgt [7, 8]. Die chemisch induzierte Dimerisierung ist ein wirksamer Ansatz zur Regulierung biomolekularer Funktionen durch die Bildung hochaffiner Proteinkomplexe. Ortsspezifische Fluorierung stellt ein präzises Werkzeug zur Modulation von Proteininteraktionen dar und ermöglicht die Entwicklung neuartiger molekularer Klebstoffe für die chemische Biologie und Arzneimittelentwicklung. [5] Wiedemann C., … Hellmich UA (2024): Legionella pneumophila macrophage infectivity potentiator protein appendage domains modulate protein dynamics and inhibitor binding,. Int J Biol Macromol, DOI. 10.1016/j.ijbiomac.2023.126366 Inhibition und chemische Dimerisierung von essenziellen Enzymen aus Humanpathogenen [6] Pérez Carrillo VH, … Hellmich UA (2025) Structure and dynamics of macrophage infectivity potentiator proteins from pathogenic bacteria and protozoans bound to fluorinated pipecolic acid inhibitors. J. Med. Chem. 10.1021/acs.jmedchem.5c00134 [7] Wagner, A., Le., A, …. Hellmich, U.A. (2019): Inhibitor-induced Dimerization of an Essential Oxidoreductase in African Trypanosomes. Angew. Chem., DOI: 10.1002/anie.201810470. [8] Dietschreit, J.C.B., Wagner, A., …. Hellmich*, U.A., Ochsenfeld*, C. (2020) Predicting 19 F NMR Chemical Shifts: A Combined Computational and Experimental Study of a Trypanosomal OxidoreductaseInhibitor Complex. Angew. Chem. DOI: 10.1002/anie.202000539. Intramolekulare Kommunikation in mikrobiellen Antibiotikapumpen Mikrobielle Antibiotikaresistenzen stellen eine gravierende Bedrohung dar. Sie werden u.a. durch den vermehrten Ausstrom strukturell diverser Moleküle durch sogenannte ATP binding cassette (ABC) Transporter vermittelt. Diese hydrolysieren ATP, um die Energie für den Transport von Substraten durch Zellmembranen zu gewinnen [9]. Diese Prozesse sind eng gekoppelt, der genaue Mechanismus der Koordination zwischen den ATP- und Substratbindung ist jedoch noch unklar. Durch die Kombination von Kernspinresonanzspektroskopie (NMR), Wasserstoff-DeuteriumAustausch-Massenspektrometrie (HDX-MS), photoinduzierter Elektronentransfer-FluoreszenzKorrelationsspektroskopie (PET-FCS) und funktionellen Assays haben wir das hochkonservierte Kommunikationsnetzwerk in einem bakteriellen Antibiotikatransporter identifiziert [10]. [9] Pérez Carrillo VH., Rose-Sperling D, Tran MA, Wiedemann , Hellmich UA (2022): Backbone NMR assignment of the nucleotide binding somain of the B. subtilis ABC multidrug transporter BmrA in the posthydrolysis state. Biomol. NMR Assign. Doi: 10.1101/2025.01.15.633140 [10] Pérez Carrillo VH., DiCesare M, Rose-Sperling D, Javed W, Neuweiler H, Marcoux,J, Orelle C, Jault JM, Hellmich UA (2025): Bidirectional Communication between substrate and nucleotide binding site in a type IV multidrug transporter. BioRxiv. Doi:10.1101/2025.01.15.633140 Abb. 3. Ein neuentdecktes, hochkonserviertes molekulares Netzwerk erlaubt die bidirektionale Kommunikation zwischen Substrat- und Nukleotidbindedomäne in bakteriellen Antibiotikapumpen (A) und verwandten Membrantransportern aus allen Phyla des Lebens (B).
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